HIPERTENSI

DEFINISI

• Hipertensi didefinsikan sebagai kenaikan tekanan darah arterial yang bertahan. The Sixth Joint Natinal Comitte on the Detection, Evaluation, dan Treatment of High Blood Presure (JNC-VI) menggolongkan tekanan darah dewasa seperti pada Tabel 9-1.
• Pasien dengan nilai diastolic blood presure (DBP) <90 mmHg dan systolic blood presure (SBP) >140 mmHg mempunyai hipertensi terbatas pada sistolik.
• Peningkatan bermakna pada tekanan darah (ke level lebih tinggi stage 3) adalah krisis hipertensi, yang bisa melambangkan hypertensive emergency (kenaikan tekanan darah dengan cedera akut target organ) atau hypertensive urgency (hipertensi akut tanpa tanda atau simtom komplikasi akut target organ).

PATOFISIOLOGI

• Hipertensi adalah kelainan heterogen yang bisa muncul dari penyebab spesifk (hipertensi sekunder) atau dari mekanisme patofisiologi yang tidak diketahui penyebabnya (hipertensi primer atau esensial). Hipertensi sekunder terjadi pada kurang dari 5% kasus, dan kebanyakan disebabkan oleh renoparenchymal kronik atau penyakit renovascular. Kondisi lain yang menyebabkan hipertensi sekunder termasuk pheochromacytoma, sindroma Cushing, hipertiroid, hiperparatiroid, aldosteronisme primer, kehamilan, peningkatan tekanan intercranial, dan koarktasi (penyempitan) aorta. Beberapa obat yang bisa menaikkan tekanan darah termasuk kortikosteroid, estrogen, amfetamin/anorexians, MAO inhibitor, dekongestan oral, venlafaxine, siklosporin, NSAID, dan hormon tiroid.
• Banyak faktor yang bisa menyebabkan pengembangan hipertensi primer, termasuk:

o Gangguan patologis pada central nervous system (CNS), serat saraf otonom, reseptor adrenergik, atau baroreseptor.

Tabel 9-1

o Abnormalitas pada renal atau jaringan autoregulator yang mengatur proses ekskresi natrium, volume plasma, dan konstriksi alteriolar.

o Abnormalitas humoral, termasuk renin-angiotensin-aldosteron system (RAS), hormon natriuretik, atau hiperinsulinemia.

o Defisiensi pada sintesis setempat substan vasodilator pada endotel vascular, seperti prostasiklin, bradikinin, dan nitric oxide, atau peningkatan produksi substan vasokonstriktor seperti angitensin II dan endotelin I.

o Asupan natrium yang tinggi dan peningkatan hormon natriuretik di sirkulasi yang menginhibisi transpor natrium intraseluler, sehingga reaktivitas vaskular meningkat dan tekanan darah naik.

o Peningkatan konsentrasi kalsium intraseuler, sehingga fungsi otot polos vaskular berubah dan terjadi peningkatan tahanan vaskular perifer.

· Penyebab utama kematian pada pasien hipertensi adalah kejadian cerebrovascular, cardiovascular, dan gagal ginjal. Kemungkinan untuk kematian prematur berkaitan dengan tingkat keparahan naiknya tekanan darah.

CIRI KLINIK

• Pasien dengan hipertensi primer uncomplicated biasanya awalnya asimtomatik.
• Pasien dengan hipertensi sekunder biasanya mengeluh mengenai simtom yang dari situ bisa dicari penyebabnya. Pasien dengan pheochromocytoma bisa mempunyai riwayat sakit kepala paroksimal, berkeringat, takikardi, palpitasi, pusing orthostatik, atau sinkop. Pada aldosteronisme primer, simtom hipokalemik kejang otot dan merasa lemah bisa muncul. Pasien dengan hipertensi sekunder karena sindroma Cushing bisa mengeluh beratnya bertambah, poliuria, edema, menstruasi tidak teratur, sering muncul jerawat, atau otot yang lemah.

DIAGNOSIS

• Seringkali, satu-satunya tanda hipertensi primer pada pemeriksaan fisik adalah kenaikan tekanan darah. Diagnosis hipertensi harus berdasar pada rerata dua atau lebih pemeriksaan yang diambil tiap dua atau lebih kunjungan.
• Pada perkembangannya, tanda kerusakan organ mulai muncul, terutama terkait pada perubahan patologis di mata, otak, jantung, ginjal, dan pembuluh darah perifer.
• Pemeriksaan funduscopic bisa menunjukkan penyempitan arteriolar, penyempitan arterioral focal, arteriovenous nicking, dan hemorrhage retina, exudates, dan infark. Munculnya papilledema mengindikasikan hypertensive emergency yang memerlukan perawatan secepatnya.
• Pemeriksaan cardiopulmonal bisa menunjukkan denyut jantung atau ritme yang abnormal, hipertropi ventrikular, precordil heave, murmur (suara jantung yang tidak biasa menandakan kelainan fungsional atau struktural), third or fourth heart sounds, dan rales (suara abnormal yang terdengar mengikuti suara respirasi normal).
• Pemeriksaan vaskular perifer bisa mendeteksi bukti atherosklerosis, yang bisa muncul sebagai bruits (suara yang terdengar sewaktu diagnosa dengan stetoskop) aortic atau abdominal, pembesaran vena (karena tekanan internal), hilangnya denyut perifer, atau edema ekstremitas bawah.
• Pasien dengan stenosis arteri renal bisa mempunyai bruit sistolik-diastolik yang abnormal. Mereka yang dengan sindroma Cushing bisa mempunyai ciri fisik klasik moon face, buffalo hump (…), hirsutisme, dan striae (area pada kulit berbentuk garis dengan perbedaan jelas dengan sekitarnya) abdominal.
• Serum kalium rendah sebelum dimulainya terapi antihipertensi bisa menandakan hipertensi yang dirangsang oleh mineralokortikoid. Adanya protein, sel darah, dan casts di urine bisa mengindikasikan penyakit parenkim ginjal.
• Tes laboratorium sebaiknya didapatkan pada semua pasien untuk memulai terapi obat termasuk urinalysis, hitung sel darah lengkap, kandungan kimia serum (natrium, kalium, kreatinin, glukosa sewaktu puasa, dan total kolesterol serta HDL-C), dan 12-lead ECG. Tes ini digunakan untuk menaksir faktor resiko lainnya dan untuk membuat data baseline untuk monitorng perubahan metabolik karena obat.
• Tes laboratorium yang lebih spesifik digunakan untuk mendiagnosa hipertensi sekunder. Ini termasuk norepinefrin plasma dan level metanefrin urin untuk pheochromocytoma, level plasma dan urin aldosterone untuk aldosteronisme primer, dan aktivitas plasma renin, tes stimulasi kaptopril, renin vena renal, dan angiografi arteri renal untuk penyakit renovascular.

HASIL YANG DIINGINKAN

• Tujuan umum perawatan hipertensi adalah mengurangi morbiditas dan mortalitas dengan cara intrusi terakhir yang mungkin.
• Tekanan darah yang diinginkan adalah <140/90 untuk uncomplicated hypertension; <130/85 untuk pasien dengan diabet melitus, gangguan fungsi ginjal, atau gagal jantung; <125/75 untuk mereka dengan penyakit renal parah dengan proteinuria >1 g/hari; dan <140 mmHg (sistolik) untuk isolated systolic hypertension.

PERAWATAN

Terapi non Farmakologi

• Skema perawatan JNC-VI untuk hipertensi pada Gambar 9-1.
• Faktor resiko utama untuk perkembangan komplikasi hipertensi harus diketahui. Ini termasuk merokok, dislipidemia, diabetus melitus, usia >60 tahun, jenis kelamin (pria dan wanita pasca menopause), dan riwayat keluarga untuk penyakit cardiovascular prematur. Obesitas dan gaya hidup sedentary bisa juga meningkatkan resiko hipertensi dan penyakit cardiovascular.
• Semua rencanca perawatan sebaiknya dimulai dari perubahan gaya hidup, termasuk: (1) pengurangan berat jika berlebih; (2) membatasi asupan alkohol sampai <1 ounce per hari; (3) meningkatkan aktivitas fisik aerobic; (4) mengurangi asupan natrium sampai <2,4 g/hari (6 g/hari natrium klorida); (5) menjaga asupan yang cukup dari makanan untuk kalium, kalsium, dan magnesium; (6) mengurangi asupan lemak jenuh dan kolsterol dari makanan; dan (7) menghentikan merokok.

Terapi Farmakologi

• Pemilihn obat sebaiknya berdasar pada bukti ilmiah untuk efek pada pengurangan morbiditas dan mortalitas, keamanan, biaya, dan adanya penyakit lain dan faktor resiko lain.
• Pasien dengan uncomplicated hypertension sebaiknya menerima diuretik thiazide atau β blocker (Tabel 9-2). Hanya sekitar 40% pasien yang mendapatkan kontrol tekanan darah dengan agen tunggal. Obat pilihan kedua harus mempunyai efek antihipertensi aditif dan memperbaiki kondisi medis sebelumnya. Jika duretik bukan merupakan obat pertama, diuretik sebaiknya menjadi obat kedua pada regimen jika tidak kontraindikasi.

Gambar 9-1

• Jika kondisi yang sebelumnya dialami melarang penggunaan diuretik thiazide atau β blocker, alternatif terbaik adalah ACE inhibitor, Ca channel blocker, angiotensin II reseptor blocker, dan, terkadang, α blocker. Agonis α₂ yang bekerja sentral, inhibitor adrenergic dan vasodilator digunakan untuk pasien dengan hipertensi yang sulit dikontrol.

Duretik

• Thiazide umumnya merupakan diuretik pilihan untuk perawatan hipertensi, dan semuanya sama-sama efektif untuk menurunkan tekanan darah. Pada pasien dengan fungsi ginjal yang baik (yaitu, glomerulus filtration rate, GFR, >30 /ml menit), thiazide menjadi lebih efektif daripada loop diuretic. Tetapi, jika fungsi ginjal menurun, natrium dan air terakumulasi, penggunaan loop duretic perlu untuk melawan efek ekspansi volume dan natrium pada tekanan darah arterial.

Tabel 9-2

• Diuretik hemat kalium adalah antihipertensi lemah ketika digunakan tunggal tapi memberikan efek aditif antihipertensi ketika digabungkan dengan thiazide atau loop diuretic. Lebih jauh, duretik hemat kalium tidak mempunyai sifat menyebabkan kehabisan kalium dan magnesium seperti pada diuretik lain.
• Diuretik menurunkan tekanan darah dengan menyebabkan diuresis. Pengurangan pada volume plasma dan stroke volume yang dihubungkan dengan diuretik menurunkan cardiac output dan, sebagai hasilnya, tekanan darah. Penurunan awal pada cardiac output menyebabkan peningkatan untuk kompensasi pada tahanan vascular perifer. Dengan terapi diuretik kronik, volume cairan ekstraseluler dan volume plasma kembali hampir ke level sebelum perawatan (pretreatmeant), dan tahanan vascular perifer jatuh di bawah baseline pretreatmeant. Pengurangan pada tahanan vascular perifer bertanggungjawab untuk efek hipotensi jangka panjang. Telah dipostulatkan bahwa thiazides menurunkan tekanan darah dengan memindahkan natrium dan air dari dinding arteriolar.
• Ketika diuretik digabungkan bersama dengan antihipertensi lain, efek aditif antihipertensi biasanya teramati karena mekanisme kerja yang independen. Lebih jauh, banyak agen antihipertensi non diuretik merangsang retensi air dan natrium, yang berlawanan dengan efek diuretik.
• Efek samping thiazides termasuk hipokalemia, hipomagnesia, hiperkalsemia, hiperurisemia, hiperglisemia, hiperlipidemia, dan disfungsi seksual. Loop diuretic mempunyai efek lebih kecil pada serum lipid dan glukosa, tapi hipokalsemia bisa terjadi.
• Hipokalemia dan hipomagnesia karena diuretik bisa menyebabkan kejang otot. Cardiac aritmia juga bisa terjadi, terutama pada pasien yang menerima terapi digitalis, pasien dengan hipertrofi ventrikel kiri, dan mereka dengan penyakit iskemi jantung. Resiko hipokalemia dan efek metabolik lainnya dikurangi dengan membatasi dosis harian (seperti, 12,5-25 mg hydrochlorothiazide atau 25 mg chlorthalidone).
• Diuretik hemat kalium bisa menyebabkan hiperkalemia, terutama pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal atau diabetes, dan pasien yang menerima perawatan dengan ACE inhibitor, NSAID, atau suplemen kalium. Spironolakton bisa menyebabkan ginekomasti.

Β-adrenergic blocker

• Mekanisme hipotensi yang pasti dari β blocker masih belum jelas tapi melibatkan penurunan cardiac output melalui kronotropik negatif dan efek inotropik pada jantung dan inhibisi pelepasan renin dari ginjal.
• Meski ada perbedaan farmakodinamik dan farmakokinetik yang penting pada berbagai β blocker, tidak ada perbedaan pada efek klinik untuk antihipertensi.
• Bisoprolol, metoprolol, atenolol, dan asebutolol adalah cardioselective pada dosis rendah dan mengikat lebih kuat pada respetor β₁ daripada reseptor β₂. sebagai hasil, agen-agen ini lebih jarang menyebabkan bronkospasma dan vasokontriksi dan bisa lebih aman dari β blocker non selective pada pasien dengan asma, chronic obstructive pulmnary disease (COPD), diabetes, dan penyakit vascular verifer.
• Cardioselektivitas adalah fenomena tergantung dosis, dan efeknya hilang pada dosis lebih tinggi.
• Pindolol, penbutolol, carteolol, dan acebutolol mempunyai intrinsic sympathomimetic activity (ISA) atau aktivitas agonis parsial terhadap reseptor β. Ketika tonus simpatik rendah, seperti pada waktu istirahat, reseptor β distimulasi parsial, jadi denyut jantung istirahat, cardiac output, dan aliran darah perifer tidak dikurangi ketika reseptor diblock. Teorinya, obat ini bisa mempunyai keuntungan pada pasien dengan borderline heart failure, bradikardia sinus, atau mungkin penyakit vascular perifer. Tetapi, agen dengan ISA sebaiknya tidak digunakan karena bisa meningkatkan resiko infark myocardia.
• Ada perbedaan farmakokinetik diantara β blocker pada metabolisme lintas pertama (first pass metabolism, FPM), waktu paruh serum, derajat lipofilitas, dan rute eliminasi. Propanolol dan metoprolol mengalami FPM yang hebat. Atenolol dan nadolol, yang waktu paruhnya relatif panjang, diekskresikan melalui renal, dan dosisnya perlu disesuaikan pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal. Bahkan meski waktu paruh β blocker lainnya lebih pendek, pemberian sekali sehari masih bisa efektif. β blocker berbeda pada sifat lipofilitasnya dan sehingga penetrasinya ke CNS.
• Efek samping dari blokade β pada myocardium termasuk bradikarida, abnormalitas pada konduksi atrioventricular (AV), dan gagal jantung. Blokade β pulmonal bisa menyebabkan bronkospasma makin parah pada pasien asma atau CPOD. Blokade reseptor β₂ pada arteriolar otot polos bisa menyebabkan ekstremitas menjadi dingin dan memperburuk claudication yang terjadi dalam interval atau fenomena Raynaud karena penurunan aliran darah perifer.
• Penghentian mendadak terapi β blocker bisa menyebabkan unstable angina, infark myocardia, atau bahkan kematian pada pasien yang rentan terhadap kejadian iskemi myocardial. Pada pasien tanpa penyakit jantung koroner, penghentian tiba-tiba terapi β blocker bisa dihubungkan dengan sinus takikardia, sering berkeringat, dan malaise. Untuk alasan ini, merupakan tindakan bijak untuk menurunkan dosis secara bertahap selama 14 hari sebelum dihentikan.
• Peningkatan serum lipid dan glukosa tampaknya hanya sementara dan mempunyai peran klinik yang kecil. β blocker meningkatkan level serum trigliserida dan menurunkan level HDL-C. β blocker dengan sifat α blocker (seperti, labetolol) tidak menghasilkan perubahan yang berarti pada konsentrasi serum lipid.
• Pada pasien dengan diabetes, β blocker mengurangi simtom hipoglisemia dan bisa memperpanjang durasi hipoglisemia. Sehingga, penggunannya harus hati-hati pada diabetes yang dikontrol dengan ketat, dan agen cardioselective yang sebaiknya digunakan.

ACE Inhibitor

• ACE didistribusikan secara luas di banyak jaringan, dengan beberapa tipe sel yang berbeda, tapi lokasi umumnya pada sel endotel. Karena endotel vascular meliputi area yang luas, tempat utama produksi angiotensin II adalah pembuluh darah, bukan ginjal. ACE inhibitor menghalangi perubahan angiotensin I menjadi angiotensin II, suatu vasokonstriktor poten yang merangsang sekresi aldosteron. ACE inhibitor juga menghalangi degradasi bradikinin dan merangsang sintesis senyawa vasodilator lain, seperti prostaglandin E₂ dan prostasiklin. Fakta bahwa ACE inhibitor menurunkan tekanan darah pada pasien dengan plasma renin normal dan aktivitas ACE mengindikasikan pentingnya bradikinin dan mungkin produksi ACE di jaringan sebagai penyebab meningkatnya tahanan vascular perifer.
• Enalapril dan lisinopril diberikan sekali sehari, dan benazapril, captopril, fosinopril, moexipril, quinapril, ramipril, dan trandolapril bisa memberikan pengurangan tekanan darah selama 24 jam dengan pemberian sekali atau dua kali sehari. Absorpsi captopril (tapi bukan enalapril atau lisinopril) berkurang 30-40% dengan adanya makanan di lambung.
• Sekitar 10% pasien yang mengkonsumsi captopril mengalami kulit kemerahan, yang terkadang cepat hilang dengan dosis yang lebih kecil dan melanjutkan perawatan. Hilangnya kemampuan mengecap reversibel atau gangguan dalam pengecapan (dysgeusia) telah dilaporkan pada sekitar 6% pasien yang menerima captopril. Tingginya kejadian kulit kemerahan, dysgeusia, dan proteinuria dengan captopril dihubungkan dengan gugus sulfhydril yang tidak terdapat di enalapril maupun lisinopril. Sekitar 10-20% pasien mengalami batuk yang sulit hilang pada pemberian ACE inhibitor; pasien ini bisa menerima antagonis reseptor angiotensin II sebagai pengganti.
• Hipotensi akut bisa terjadi pada onset terapi ACE inhibitor, terutama pada pasien yang natrium dan volume airnya berkurang banyak. Mungkin perlu untuk menghentikan diuretic dan mengurangi dosis agen antihipertensi lain sebelum memulai terapi. Penting untuk memulai terapi ACE inhibitor pada dosis rendah dengan penambahan secara titrasi.
• Efek samping paling serius dari ACE inhibitor adalah netropenia dan agranulocytosis, proteinuria, glomerulonephritis, gagal ginjal akut, dan angoiedema; efek ini terjadi pada <1% pasien. Pasien yang sebelumnya mengidap penyakit ginjal atau jaringan connective paling rentan terhadap efek samping ginjal dan hematologis. Pasien dengan stenosis arteri renal bilateral atau stenosis unilateral dari ginjal yang bekerja sendiri dan pasien yang tergantung pada efek vasokontriksi dari angiotensin II pada arteriol efferent paling rentan terhadap terjadinya gagal ginjal akut.
• Hiperkalemia terlihat umumnya pada pasien dengan penyakit ginjal atau diabetes melitus (terutama dengan asidosis renal tipe IV) atau pada pasien yang menerima NSAID, suplemen kalium, atau diuretik hemat kalium.
• ACE inhibitor tidak boleh diberikan selama kehamilan karena ancaman masalah neonatal yang serius, termasuk kegagalan ginjal dan kematian pada bayi, telah dilaporkan pada ibu yang mengkonsumsi agen ini selama trimester kedua dan ketiga.

Angiotensin II Receptor Blocker

· Angiotensin II dihasilkan oleh jalur renin-angiotensin (yang melibatkan ACE) dan jalur alternatif yang menggunakan enzim lain sepeti chymases. ACE inhibitor menghambat hanya jalur renin-angiotensin, sedangkan angiotensin II receptor blocker mengantagonis angiotensin II yang dibuat dari kedua jalur. Angiotensin II receptor blocker secara langsung menghambat reseptor AT₁ angiotensin yang memediasi efek angiotensin II (vasokonstriksi, pelepasan aldosterone, aktivasi simpatik, pelepasan antidiuretic hormone, dan konstriksi arteriol efferen dari glomerulus).

· Tidak seperti ACE inhibitor, obat ini tidak menghambat pemecahan bradikinin. Ini memang mengurangi efek samping batuk, tapi bisa ada konsekuensi merugikan karena beberapa efek antihipertensi dari ACE inhibitor bisa karena peningkatan level bradikinin. Bradikinin bisa juga penting untuk regression hipertropi myosit, regression fibrosis, dan peningkatan level aktivator plasminogen jaringan.

· Semua obat dalam kelas ini mempunyai efek antihipertensi yang serupa dan kurva respon-dosis yang relatif datar. Penambahan dosis kecil thiazide bisa meningkatkan efeknya.

· Karena efeknya pada cardiovascular outcome dalam jangka panjang yang tidak tentu, agen ini sebaiknya tidak dianggap equivalen ACE inhibitor pada saat ini. Agen ini berguna pada pasien yang membutuhkan ACE inhibitor (seperti, gagal jantung, diabetes) tapi tidak bisa mentolerirnya (terutama karena batuk) meski telah dicoba untuk mengurangi dosis atau pemberian ACE inhibitor alternatif.

Calcium Channel Antagonist

• Calcium channel antagonist menyebabkan relaksasi otot cardiac dan otot polos dengan mem-block voltage-sensitive calcium channel, sehingga mengurangi masuknya kalsium ekstraseluler ke dalam sel. Relaksasi otot polos vascular menyebabkan vasodilatasi dan reduksi pada tekanan darah. Dihydropyridine calcium channel antagonist bisa menyebabkan aktivas refleks simpatik, dan semua agen (kecuali amlodipine) bisa menghasilkan efek inotropik negatf.
• Verapamil menurunkan tekanan darah, memperlambat konduksi AV nodal, dan menghasilkan efek inotropik negatif yang bisa menyebabkan gagal jantung pada pasien dengan borderline cardiac reserve. Diltiazem menurunan konduksi AV dan denyut jantung sampai tingkatan yang lebih rendah dari verapamil.
• Diltiazem dan verapamil jarang menyebabkan abnormalitas konduksi cardiac seperti bradikardia, AV block, dan gagal jantung. Keduanya bisa menyebabkan anoreksia, mual, edema perifer, dan hipotensi. Verapamil menyebabkan konstipasi pada sekitar 7% pasien.
• Nifepidine dan, sampai tingkat yang lebih rendah, derivat dihydropiridine lainnya menyebabkan peningkatan reflek yang dimediasi baroreseptor pada denyut jantung karena efek vasodilator perifer mereka yang poten. Dihydropiridine biasanya tidak menurunkan konduksi AV nodal.
• Nifedipine jarang menyebabkan peningkatan frekuensi, intensitas, dan durasi angina yang dikaitkan dengan hipotensi akut. Efek ini bisa dicegah dengan penggunaan sediaan lepas lambat nifepidine atau dihydropiridine lainnya. Efek samping lain dari dihydropiridine termasuk pusing, wajah memerah (flushing), sakit kepala, gingival hyperplasia, edema perifer, perubahan mood, dan keluhan saluran cerna. Efek samping karena vasodilatasi seperti pusing, flushing, sakit kepala, dan edema perifer terjadi lebih sering dengan dihydropiridine dari verapamil atau diltiazem.

Blocker Reseptor α­₁ Perifer

• Prazosin, terazosin, dan doxazosin adalah blocker selektif untuk reseptor α₁ yang tidak merubah aktivitas reseptor α₂ dan sehingga tdak menyebabkan reflek takikardi.
• Pada dosis yang lebih tinggi dan terkadang dengan pemberian kronik dosis rendah, akumulasi air dan natrium menyebabkan perlunya terapi diuretik untuk mempertahankan efek hipotensi.
• Efek samping CNS termasuk lassitude (kehabisan tenaga, stamina), vivid dream, dan depresi. Fenomena dosis-pertama dicirikan dengan hipotensi ortostatik, pusing atau lemas yang segera hilang, palpitasi, dan bahkan sinkop yang terjadi dalam 1-3 jam dosis pertama atau nanti setelah dosis meningkat. Kejadian ini bisa dicegah dengan memberikan dosis pertama, dan peningkatan pertama dosis, sebelum tidur. Terkadang, pusing ortostatik bertahan dengan pemberian kronik.
• Karena dari data bisa disimpulkan bahwa doxazosin (dan mungkin reseptor α_1­ blocker lainnya) tidak melindungi terhadap kejadian cardiovascular seperti terapi lain, penggunaannya pada dosis rendah sebaiknya dibatasi untuk kasus unik seperti pada pria dengan hiperplasia prostat ganas jika mereka telah menerima terapi antihipertensi standar lainnya (diuretik, β blocker, atau ACE inhibitor).

Agonis Reseptor α₂ Sentral.

• Clonidine, guanabenz, guanfacine, dan metildopa menurunkan tekanan darah terutama dengan menstimulasi reseptor α₂ adrenergic di otak, yang mengurangi symphatetic outflow dari pusat vasomotor dan meningkatkan tonus vagal. Stimulasi reseptor α₂ presinap secara perifer bisa berperan pada pengurangan tonus simpatik. Konsekuensinya, bisa ada penurunan denyut jantung, cardiac output, tahanan perifer total, aktivitas plasma renin, dan reflek baroreseptor.
• Penggunaan kronik menyebabkan retensi natrium dan cairan, yang tampaknya paling jelas dengan metildopa. Dosis rendah dari clonidine, guanfacine, atau guanabenz bisa digunakan untuk merawat hipertensi ringan tanpa perlu menambahkan diuretik.
• Sedasi dan mulut kering adalah efek samping umum yang bisa hilang dengan dosis rendah kronik. Dan seperti antihipertensi lain yang bekerja sentral, bisa terjadi depresi.
• Penghentian mendadak bisa menyebabkan rebound hypertension (peningkatan mendadak tekanan darah sampai ke level sebelum perawatan) atau overshoot hypertension (peningkatan tekanan darah lebih tinggi dari level sebelum perawatan). Ini diperkirakan terjadi setelah kompensasi peningkatan pada pelepasan norepinefrin yang mengikuti penghentian stimulasi reseptor α presinap.
• Metildopa jarang menyebabkan hepatitis atau anemia hemolitik. Peningkatan singkat pada hepatic transaminase kadang terjadi dengan metildopa dan secara klinik tidak penting. Peningkatan yang bertahan pada serum transaminase atau alkaline phosphatase bisa mendahului onset fulminant hepatitis(hepatitis yang terjadi mendadak dalam keadaan sangat parah), yang bisa fatal. Anemia hemolitik Coombs-positive terjadi pada <1% pasien yang menerima metildopa, meski 20% tes direct-Coomb-nya positif tanpa mengalami anemia. Untuk alasan ini, metildopa mempunyai kegunaan yang terbatas.
• Transdermal delivery system untuk clonidine bisa dihubungkan dengan efek samping yang lebih kecil dan peningkatan kepatuhan. Patch digunakan pada kulit selama 2 minggu sebelum diganti. Tekanan darah diturunkan sementara konsentrasi serum obat yang tinggi bisa dihindari. Kerugiannya adalah harga mahal, 20% kejadian kulit kemerahan yang terjadi lokal atau iritasi, dan penundaan onset efek selama 2 atau 3 hari.

Vasodilator

· Hydralazine dan minoxidil menyebabkan relaksasi otot polos arteriol secara langsung melalui mekanisme yang meningkatkan konsentrasi seluler cyclic guanosine monophosphate (cGMP).

· Compensatory activation dari reflek baroreseptor menyebabkan peningkatan sympathetic outflow dari pusat vasomotor, menghasilkan peningkatan denyut jantung, cardiac output, dan pelepasan renin. Konsekuensinya, keefektifan vasodilatasi dari vasodilator langsung menghilang dengan waktu kecuali pasien juga mengkonsumsi inhibitor simpatik dan diuretik. Pada pasien yang lebih tua, mekanisme baroreseptor bisa tidak optimal sehingga tekanan darah bisa diturunkan dengan terapi vasodilator tanpa menyebabkan over aktivitas simpatik.

· Pasien yang dicalonkan untuk obat sebaiknya menerima terapi duretik dan β-adrenergic blocker sebelumnya. Vasodilator langsung bisa menyebabkan angina pada pasien dengan penyakit arteri kroner kecuali mekanisme reflek baroreseptor di-block total dengan inhibitor simpatik. Clonidine bisa digunakan pada pasien yang kontraindikasi dengan β blocker.

· Hydralazine bisa menyebabkan sindroma seperti lupus yang terkait dosis, yang lebih umum pada asetilator lambat. Reaksi seperti lupus bisa dihindari dengan menggunakan total dosis harian <200 mg. efek samping lain dari hydralazine termasuk dermatitis, drug fever, neuropati perifer, hepatitis, dan vascular headache. Untuk alasan ini, penggunaan hydralazine pada perawatan hipertensi terbatas.

· Minoxidil adalah vasodilator yang lebih poten dari hydralazine, dan peningkatan kompensasi pada denyut jantung, cardiac output, pelepasan renin, dan retensi natrium lebih dramatis. Retensi air dan natrium yang parah bisa menyebabkan gagal jantung kongestif. Minoxidil juga menyebabkan hypertrichosis reversibel pada wajah, lengan, punggung, dan dada. Efek sampng lain termasuk effusi (keluarnya cairan) pericardial dan perubahan T wave non spesifik pada ECG. Minoxidil umumnya diberikan untuk hipertensi yng sulit dikntrol.

Postganglionic Sympathetic Inhibitor

• Guanethidine dan guandrel menghabiskan norepinefrin dari terminal saraf simpatik post ganglionik dan menginhibit pelepasan norepinefirn sebagai respon terhadap stimulasi saraf simpatik. Ini mengurangi cardiac output dan tahanan vascular perifer.
• Hipotensi postural umum terjadi karena penghalangan vasokontriksi yang dimediasi reflek. Efek samping lain termasuk impotensi, diare parah (karena aktivitas parasimpatik), dan bertambahnya berat. Karena efek samping ini, postganglionic sympathetic inhibitor mempunyai peran kecil pada pengaturan hipertensi.

Reserpine

• Reserpine menghabiskan norepinefrin dari akhiran saraf simpatik dan menghalangi transpor norepinefirn ke granule penyimpanan. Ketika saraf sistimulasi, jumlah epinefrin yang dilepaskan ke sinap kurang dari biasanya. Ini mengurangi tonus simpatik, menurunkan tahanan vascular perifer dan tekanan darah.
• Reserpine bisa menyebabkan retensi cairan dan natrium yang signifikan, dan sebaiknya diberikan dengan diuretik.
• Inhibisi kuat aktivitas simpatik dari Reserpine menyebabkan terjadinya peningkatan aktivitas parasimpatik, yang berperan untuk efek samping hidung buntu, peningkatan sekresi gastrik, diare, dan bradikardi.
• Efek samping paling serius adalah depresi mental yang terkait dosis sebagai akibat dari deplesi serotonin dan katekolamine CNS. Ini bsia dikurangi dengan dosis tidak melebihi 0,25 mg sehari. Kombinasi diuretik dan reserpine merupakan regimen antihipertensi yang efektif dan tidak mahal.

Pengaturan pada Populasi Khusus

Meski thiazide dan β blocker disukai pada pasien dengan uncomplicated hypertension, agen alternatif bisa dipertimbangkan pada beberapa kasus karena sifatnya yang unik bermanfaat untuk kondisi yang dialami tersebut (Tabel 9-3)

Hipertensi pada Manula

• Pasien manula bisa mengalami isolated systolic hypertension atau peningkatan pada SBP dan DBP. Data epidemiologis mengindikasikan bahwa morbiditas dan mortilitas cardiovascular lebih terkait dengan SBP daripada DBP. Pada uji double blind placebo-controlled Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP), perawatan aktif pada isolated systolic hypertension memberi hasil pengurangan 36% pada insiden stroke total, pengurangan 27% pada jumlah kejadian cardiovascular total, dan pengurangan 55% pada gagal jantung kongestif.

Tabel 9-3

• JNC-VI menyarankan pengurangan SBP sampai <140 mmHg, tapi pengurangan sampai <160 mmHg mungkin perlu bagi mereka yang tekanan awal sistoliknya sangat tinggi.
• Pasien manula biasanya lebih sensitif terhadap deplesi volume dan inhibisi simpatik, dan perawatan sebaiknya diawali dengan dosis kecil diuretik (seperti, hydrochlorothiazide, 12,5 mg) dan meningkat secara bertahap. Jika diuretik tunggal tidak bisa menghasilkan pengurangan SBP yang diinginkan, ACE inhibitor bisa ditambahkan pada dosis kecil dengan peningkatan bertahap. β blocker adalah obat pilihan pertama pada manula yang mengidap angina dan hipertensi, dan ACE inhibitor sangat disukai untuk pasien hipertensi dengan diabetes atau gagal jantung.

Hipertensi pada Masa Anak-anak

• Pada kebanyakan kasus, faktor yang dihubungkan dengan hipertensi pada anak-anak serupa dengan faktor pada dewasa. Tetapi, hipertensi sekunder biasanya lebih umum pada anak-anak daripada dewasa.
• Penyakit ginjal (seperti, pyelonephritis, glomerulonephritis, stenosis artreri ginjal, kista ginjal) adalah penyebab paling umum hipertensi sekunder pada anak-anak. Perawatan medis atau operasi pada penyebab biasanya mengembalikan tekanan darah ke normal.
• Seperti pada dewsa, perawatan non farmakologi adalah landasan terapi hipertensi primer. Duretik dan β blocker berguna pada anak dan neonatus tapi harus dihindari pada gadis yang aktif secara seksual (???) dan pada mereka yang mungkin mempunyai stenosis arteri ginjal bilateral atau stenosis unilateral pada ginjal tunggal. Nifedipine adalah Ca channel blocker yang kerjanya panjang dan telah digunakan paling sukses pada anak-anak, tapi keamanannya untuk penggunaan jangka panjang belum ditentukan.

Hipertensi pada Kehamilan

• Preclampsia bisa menyebabkan komplikasi yang mengancam jiwa untuk ibu dan fetus; biasanya muncul setelah 20 minggu kehamilan pada wanita primigravid. Diagnosis didasarkan pada munculnya hipertensi (>140/90 mmHg) setelah 20 minggu kehamilan dengan preoteinuria.
• Perawatan untuk preclampsia adalah delivery, dan ini diindikasikan jika terjadi preclampsia frank (preeclampsia plus konvulsi) atau tertunda. Jika tidak, tindakan seperti pembatasan aktivitas, istirahat di tempat tidur, dan montoring seksama bisa dilakukan. Pembatasan garam atau tindakan lain yang bisa mengurangi (contract) volume darah harus dihindari. Beberapa ahli membatasi perawatan hanya jika DBP >105 atau 110 mmHg. Obat yang paling umum dipakai adalah hydralazine iv dan labetolol iv.
• Hipertensi kronik terjadi sebelum 20 minggu kehamilan. Metildopa dianggap sebagai obat pilihan karena terbiasa digunakan. β blocker dan α/β blocker labetolol tampaknya aman dan efektif untuk hipertensi sederhana pada kehamilan, bahkan meski adanya perhatian pada efeknya pada denyut jantung fetus, intoleransi glukosa, dan retardasi pertumbuhan. Ca channel blocker bisa juga menjadi pilihan yang baik, dan telah sukses digunakan untuk perawatan kelahiran prematur. ACE inhibitor (dan mungkin angiotensi II antagonis) adalah kontraindikasi.

Hipertensi pada Afro-Amerika

• Hipertensi lebih umum dan lebih parah pada kulit hitam daripada ras lain. Perbedaan pada homestasis elektrolit, laju filtrasi glomerulus, ekskresi natrium dan mekanisme transpor, aktivitas plasma renin, dan respon tekanan darah terhadap ekspansi volume telah dicatat.
• Suplemem kalium dan kalsium telah menunjukkan mengurangi tekanan darah dalam jumlah terbatas pada beberapa studi.
• Aktivitas plasma renin yang rendah dan peningkatan tekanan darah sebagai respon untuk masuknya natrium dan cairan memunculkan teori hipertensi yang lebih tergantung volume dan natrum. Individu hitam sangat responsif terhadap diuretik, sehingga diuretik disrankan sebagai perawatan awal.
• Jika diuretik tidak memberikan kontrol yang cukup, bisa ditambahkan β blocker atau ACE inihibitor yang setara efeknya pada hipertensi kulit hitam atau putih.
• Ca channel antagonis sama efektifnya dengan diuretik sebagai terapi awal dan bisa sebagai alternatif jika diuretik kontraindkasi.

Hipertensi dengan Asma, COPD, dan Penyakit Arterial Perifer

• β blocker, bahkan yang β₁ selektif, sebaiknya dihindari. Tetapi, agen β₁ selektif sangat diindikasikan untuk pasien dengan infark myocardia.

Hipertensi dengan Diabetes Melitus

• Tujuan perawatan tekanan darah pada pasien diabetes dengan hipertnsi adalah 130/85 mmHg atau kurang berdasar pda JNC-VI atau <130/80 mmHg berdasar pada panduan dari Natonal Kidney Foundation.
• ACE inhibitor bisa meningkatkan sensitivitas insulin, memberikan efek proteksi renal, dan mengurangi kejadian cardiovascular. Sehingga, agen ini dipilih sebagai terapi awal. Jika ACE inhibitor sendirian tidak mampu mengontrol tekanan darah sesuai yang diinginkan, bisa ditambahkan thiazides dosis rendah.
• β blocker bisa menjadi masalah pada pasien dengan diabetes yang dikontrol ketat karena seringkali menutupi hampir semua simtom hipoglisemi (tremor, takikardia, dan palpitasi tapi tidak berkeringat), menunda recovery dari hipoglisemi, dan bisa menyebabkan peningkatan tekanan darah karena vaskontriksi oleh stimulasi reseptor α selama fase recovery hipoglisemi. Tetapi, β blocker telah menunjukkan efektif pada proteksi terhadap morbiditas dan mortalitas. β blocker tanpa ISA terutama berguna pada pasien diabetes dengan penyakit jantung iskemi atau setelah infark myocardia.

Hipertensi dengan Dislipidemia

• karena hiperlipidemia termasuk resiko untuk penyakit arteri koroner, dislipidemia harus dirawat secara efektif atau dicegah pada pasien hipertensi.
• Thiazide dan β blocker tanpa ISA bisa mempengaruhi serum lipid berlawanan, tapi efek ini umumnya segera hilang dan tidak mempunyai konsekuensi klinik. Juga, modifikasi diet yang sesuai bisa mengurangi atau mengeliminasi efek ini.
• Agonis α adrenergic menurunkan LDL-C dan meningkatkan level HDL-C. karena agen ini bukan sebagai pelindung terhadap cardiovascular end point seperti thiazide, sebaiknya tidak digunakan spesifik untuk dislipidemia.
• ACE inhibitor dan Ca channel antagonis tidak mempunyai efek pada serum lipid.

Hipertensi dan Penyakit Arteri Koroner

• Untuk pasien hipertensi dengan penyakit jantung iskemi, β blocker dan Ca channel antagonis menurunkan tekanan darah dan mengurangi kebutuhan oksigen myocardial. β blocker tanpa ISA bisa membuat agen in lebih diinginkan.
• Untuk pencegahan sekunder terhadap infark pada psien hipotensi, β blocker memberikan manfaat lebih daripada Ca channel blocker. Diltiazem telah terlihat mengurangi infark pada pasien dengan infark non-Q-wave dan bisa mengurangi kejadian cardiac pada pasien post infark myocardia yang tidak mengidap gagal jantung.

Hipertensi dan Gagal Jantung

• ACE inhibitor telah terlihat memperbaiki simtom dan mengurangi masa tinggal di rumah sakit dan mortilitas pada pasien dengan gagal jantung. Karena tingginya status renin dan angiotensin II pada pasien dengan gagal jantung, terapi sebaiknya dimulai pada dosis rendah untuk menghindari penurunan yang dalam dari tekanan darah.
• β blocker dosis rendah dan spironolakton juga mampu mengurangi morbiditas pada pasien dengan gagal jantung karena disfungsi sistolik, tapi pemberiannya harus secara bertahap.
• β blocker atau nonhydropyridne Ca channel antagonis bisa memperbaiki pengisian ventrikel kiri dan cardiac output pada pasien dengan pengurangan cardiac output karena disfungsi diastolik. Tetapi, agen ini bsa memperburuk gagal jantung pada pasien dengan dekompensasi sistolik.

Hypertensive Urgencies and Emergencies

• Hypertensive urgencies bisa diatur dengan pengobatan oral dan pengurangan tekanan darah secara gradual dengan tujuan mencapai tahap I setelah beberapa hari.

o Captopril merupakan agen pilihan untuk kebanyakan kasus, dengan dosis oral 25-50 mg dengan interval 1-2 jam. Onset kerja adalah 15-30 menit.

o Ca channel blocker seperti amiodipine, 2,5-5 mg oral pada interval 1-2 jam juga efektif.

o Untuk perawatan hypertensive rebound setelah penghentian clonidine, pemberian oral obat bisa berguna. Dosis 0,2 mg diberikan awalnya, diikuti 0,2 mg tiap jam sampai DBP jatuh di bawah 110 mmHg atau total 0,7 mg telah diberikan; dosis tunggal bisa cukup.

· Hypertensive emergencies harus ditangani secepatnya dengan agreesif untuk membatasi kerusakan organ. Tujuannya bukan menurunkan tekanan darah ke normal tapi pengurangan sampai 160/100 mmHg dalam 1-6 jam. Penurunan tekanan darah sampai ke rentang normotensive atau lebih rendah bisa menyebabkan iskemia atau infark organ. Setelah DBP yang diinginkan tercapai, perawatan harus diatur untuk menahan tekanan darah tersebut selama beberapa hari untuk penyesuaian fisiologis pada fungsi autoregulasi. Lalu tekanan darah bisa lebih jauh dikurangi ke level normotensive.

o Nitropuside adalah agen pilihan untuk kontrol menit-ke-menit pada kebanyakan kasus. Biasanya diberikan sebagai infus IV 0,25-8,0 μg/kg per menit. Onset kerka hipotensinya segera dan hilang dalam 2-5 menit penghentian. Ketika pemberian harus dilanjutkan lebih dari 72 jam, level serum tiosianat harus diukur, dan infusi harus dihentikan jika melebihi 12 mg/dl. Resiko toksisitas tiosianat meningkat pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal. Efek sampng lain termasuk kelelahan, mual, anorexia, disorientasi, kelakuan psikotik, kejang otot, dan jarang, hipotiroid. Pemberian nitropruside membutuhkan montoring tekanan intra arterial yang konstan.

o Nitrogliserin bisa diberikan iv 5-100 μg/menit. Seperti nitrat lainnya, nitrogliserin dhubungkan dengan toleransi setelah 24-48 jam.

o Nicardipine diberikan 5-15 mg/jam iv, dan setelah 15 menit dirubah menjadi 1-2,5 mg/jam. Efek samping umum termasuk sakit kepala, takikardia, wajah kemerahan, mual dan muntah.

o Felodopam, 0,1-0,3 μg/kg per menit, diberikan infusi iv. Felodopam bisa menyebabkan takikardia, wajah kemerahan, dan sakit kepala.

o Labetolol bisa diberikan dengan dosis awal 20 mg injeksi iv lambat selama periode 2 menit, diikuti injeksi berulang 40-80 mg dengan interval 10 menit, sampai total dosis 300 mg. bisa juga diberikan dengan infusi terkontrol dengan laju pemberian awal 0,5-2 mg/menit dan lalu disesuaikan menurut respon tekanan darah. Labetolol bisa menyebabkan hipotensi ortostatik karena efek α blockingnya. Efek samping lain termasuk nausea, muntah, scalp tingling, berkeringat, pusing, wajah memerah, dan sakit kepala.

o Hydralazine bisa dberikan iv dengan melarutkan 10-20 mg dalm 20 ml 5% dekstrosa dalam air (D₅W) dan memberikannya dengan laju 0,5-1 ml/menit. Onset kerjanya berkisar dari 10-30 menit, dan efeknya bertahan 2-4 jam. Karena respon hipotensi kurang bisa diprediksi daripada agen parenteral lain, peran utamanya dalam perawatan eclampsia atau hipertensi enselopati yang dihubungkan dengan gangguan fungsi ginjal.

o Diazoxide tidak lagi berguna ketika monitoring yang intensif tidak tersedia. Ketika digunakan, pemberiannya dalam dosis kecil iv bolus (50-100 mgtiap 5-10 menit) atau dengan infusi lambat selama 15-30 menit. Ini bisa menghindari penurunan tekanan darah yang besar yang terjadi ketika diberikan sebagai iv bolus cepat 300 mg. karena diazoxides meningkatkan volume plasma, merupakan pengetahuan umum untuk memberikan diuretik setelahnya kecuali pada pasien yang volume-nya habis terdeplesi. Diazoxide mempunyai onset yang cepat dan durasi kerja dari 4-12 jam. Terkadang menyebabkan overshoot hypertension, yang bisa dihilangkan dengan agen lain yang bersifat pressor. Efek samping lain termasuk mual, muntah, takikardia, hiperglisemia, dan hiperurisemia.

EVALUASI HASIL TERAPI

· Tujuan perawatan antihipertensi adalah untuk menjaga tekanan darah arterial di bawah 140/90 mmHg untuk mencegah morbiditas dan mortalitas cardiovascular. Usaha untuk menurunkan tekanan darah sampai ke tingkat optimal (130/80 mmHg) harus dilakukan, terutama pada pasien dengan diabetes atau gangguan fungsi ginjal.

· Pengukuran sendiri atau monitoring tekanan darah ambulatory automatis harus dilakukan untuk mendapatkan kontrol efektif 24 jam. Pembacaan harus dilakukan 2-4 minggu setelah memulai terapi atau ketika membuat perubahan padap terapi. Ketika tingkat tekanan darah yang diinginkan tercapai, pembacaan bisa dievaluasi tiap 3-6 bulan pada pasien asimtomatik.

· Harus dilihat riwayat pasien untuk sakit dada, palpitasi, pusing, dispnea, ortopnea, slurred speech, dan kehilangan keseimbangan untuk menaksir kemungkinan komplikasi hipertensi cardiovascular maupun cerebrovascular.

· Parameter lain yang digunakan untuk mengukur manfaat terapi termasuk perubahan pada temuan funduscopic, regression hipertropi ventrikel kiri pada ECG atau echocardiogram, resolusi proteinuria, dan perbaikan pada fungsi ginjal.

· Kepatuhan pasien dengan regimen terapi harus dilihat secara teratur. Mereka harus ditanyai secara periodik mengenai perubahan pada persepsi terhadap kesehatan mereka, level energi, fungsi fisik, dan kepuasan dengan perawatan. Pasien harus dimonitor secara rutin untuk efek samping obat, sebagaimana didiskusikan sebelumnya pada bab ini.